Topher Grace wurde als Sohn von John und Patricia Grace in New York City geboren, wuchs aber in Darien, Connecticut auf. In Massachusetts, wo er zur Schule ging, begann er in High-School-Musicals zu schauspielern. Weil er nicht gerne „Chris“ genannt wurde, ließ er sich im Laufe der Schulzeit in „Topher“ umbenennen. Er besuchte danach die prestigeträchtige Brewster Academy in Wolfeboro, New Hampshire und die University of Southern California. 1998 verließ er die Uni, weil er von Bonnie und Terry Turner für ihre Sitcom Die wilden Siebziger besetzt wurde. Da ihre Tochter auf dieselbe High School gegangen war wie Topher, waren sie auf ihn aufmerksam geworden, als er für die Schule die Hauptrolle im Stück A Funny Thing Happened on the Way to the Forum spielte.
Valentinstag (2010) Seine ersten kleineren Filmrollen bekam Topher Grace als Drogensüchtiger in Steven Soderberghs Traffic – Macht des Kartells (2000) und eine kleine Nebenrolle in Ocean’s Eleven (2001). Später sollten dann Filme mit größeren Rollen folgen, so 2003 in Mona Lisas Lächeln(2003), 2004 in Total verknallt in Tad Hamilton sowie Ocean’s Twelve mit einem Gastauftritt. In der Komödie Reine Chefsache spielte er im gleichen Jahr seine erste Hauptrolle neben Dennis Quaid. Er war zudem Gastgeber von Saturday Night Live am 15. Januar 2005. Im Blockbuster Spider-Man 3 spielte er zum ersten Mal einen Bösewicht, Venom. Der Film erschien 2007. 2010 war Grace in Predators(2010) undzu sehen.
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